兵輔立扜彌侍子定興為王，時扜彌國隻餘千人。從此扜彌國一蹶不振，終被於闐所並。
於闐兼並了皮山、渠勒、戎盧、扜彌等城郭。遂成為“從精絕西北至疏勒十三國皆服從”的強國，疆域大致包括後世的和田地區。
魏晉南北朝時期，仍向中原王朝進貢。又兼並戎盧、扜彌、渠勒、皮山等國。西晉時，與鄯善、焉耆、龜茲、疏勒並為西域大國。北魏年間，曾先後被吐穀渾、柔然攻襲，國勢漸衰。
貞觀十四年，大唐滅高昌國，置安西都護府於西州交河城(今新疆吐魯番西交河故城址），管理西域地區軍政事務。
貞觀二十年六月，西突厥乙毗射匱可汗請和親，唐使其屬下割龜茲﹑於闐﹑疏勒﹑朱俱婆﹑蔥嶺五國作為聘禮。
貞觀二十二年，唐軍進駐龜茲國以後，便將安西都護府移至龜茲國都城(今新疆庫車)，同時在龜茲﹑焉耆(今新疆焉耆西南)﹑於闐(今新疆和田西南)﹑疏勒(今新疆喀什)四城修築城堡，建置軍鎮，由安西都護兼統，故簡稱“安西四鎮”。
鹹亨元年，吐蕃進占於闐。鹹亨四年，於闐王伏闍雄擊走吐蕃，親自入唐，唐在於闐設毗沙都督府，下轄六城十羈縻州，任命伏闍雄兼都督。儀鳳三年，吐蕃進占安西四鎮。儀鳳四年，崔知辯擊吐蕃，唐朝占安西四鎮。垂拱二年，武則天在平定徐.敬業之亂以後有意籠絡人心，顯示其“務在仁不在廣，務在養不在殺，將以息邊鄙，休甲兵，行乎三皇五帝之事者也”，故下令放棄安西四鎮。吐蕃趁機進占安西四鎮；武後長壽元年，唐武威軍總管王孝傑等率軍擊破吐蕃，收複四鎮，並派軍長期駐紮。
唐玄宗天寶年間，尉遲勝入唐，唐玄宗嫁以宗室之女，並授予右威衛將軍、毗沙府都督。安祿山起兵叛亂，尉遲勝自率兵赴中原之難，亂平後，終老長安。唐肅宗乾元三年），唐授尉遲曜兼四鎮節度副使，並管理本國事。他率領當地民眾與唐鎮守軍一起戍守於闐。貞元六年，吐蕃占據北庭，並占領安西四鎮之一的於闐。之後幾年，吐蕃占據安西其他三鎮。後來張義潮在沙州發動起義，吐蕃在河西、隴右、西域各地
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