221年秦朝統一中國，仍為南陽郡。當時的麵積，除現今南陽市域外，還有河南省的魯山、葉縣、舞陽、欒川的一部分和湖北的襄陽市(漢江以北)，隨州一帶。
西漢置
西漢時，南陽歸荊州部，轄36縣，如宛城(今南陽市臥龍區、宛城區)、杜衍(今南陽市西一帶)、淯陽(今南陽市臥龍區英莊鎮一帶)、西鄂(今石橋鎮西一帶)、雉陽(南召縣一帶)、安眾(今臥龍區青華鎮楊官寺一帶)、新野(今新野縣)、棘陽(今新野縣高廟一帶)、朝陽(今新野縣王莊鄉一帶)、穰(今鄧州市東南一帶)、涅陽(今鄧州市北、鎮平南一帶)、冠軍(今鄧州市張村鄉一帶)、樂城(今鄧州王良鄉一帶)、博望(今方城縣博望鎮一帶)、堵陽(今方城縣一帶)、平氏(今桐柏境內)、複陽(今桐柏吳城一帶)、山都(今鄧州構林一帶)、酈(今內鄉趙店一帶)、博山(今淅川縣丹江口水庫區)、析(今西峽縣城東一帶)、丹水(今淅川荊紫關一帶)、湖陽(今唐河湖陽一帶)等。
東漢置
東漢時，南陽郡仍屬荊州部，和南郡以漢江為界。南陽郡郡治宛，領縣37，人口240萬，為天下第一大郡。南陽郡轄縣和西漢大體相同，但去掉了杜衍、樂城、山都等縣，合並於鄰縣。新置南鄉、成都、襄鄉三縣，改博山為順陽，改舂陵為章陵，將今陝西的山陽縣劃歸南陽郡。
東漢南陽郡瞎宛、冠軍、葉、新野、章陵、西鄂、雉、魯陽、犨、堵陽、博望、舞陰、比陽、複陽、平氏、棘陽、湖陽、隨、淯陽、涅陽、陰、酂、鄧、酈、山都、穰、朝陽、蔡陽、安眾、築陽、武當、順陽、襄鄉、南鄉、丹水、析等37縣。
建安十三年(208年)曹操設立襄陽郡和南鄉郡，南陽郡的樊城、山都縣、鄧縣(今鄧州)被劃給襄陽郡，南陽郡西部的南鄉縣、析縣等8縣被劃給南鄉郡。
三國兩晉南北朝
三國時，南陽為魏國所有，隸屬荊州。
晉朝，南陽郡為南陽國，瞎宛、西鄂、雉、魯陽、犨、淯陽、博望、堵陽、葉、舞
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